Bronnen:

Capita selecta - januari 2005

CCGT

SSRI's en kinderen met depressie: verhoogd risico van suïcidaliteit

Bron: Geneesmiddelenbulletin - november 2004

Voor de behandeling van depressie bij kinderen en adoles-
centen worden soms SSRI's voorgeschreven, maar deze zijn hiervoor niet geregistreerd. Voor deze indicatie heeft dus geen afweging plaatsgevonden van de balans van werk-
zaamheid en bijwerkingen. Ernstige bijwerkingen, namelijk suïcidaal gedrag en gedachten, zijn nu aan het licht gekomen. De discussie over het openbaar maken van onderzoeksgegevens komt met deze ontwikkelingen in een stroomversnelling (Gebu 2004; 38: 81-84).

Inleiding

In de afgelopen jaren is meerdere malen gewezen op gebrek aan geneesmiddelenonderzoek bij kinderen en het probleem van het 'off-label'-voorschrijven (d.w.z. het voorschrijven van een geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie) van geneesmiddelen aan kinderen. Recent is dit onderwerp opnieuw onder de aandacht gekomen door alarmerende berichtgeving omtrent een mogelijke relatie tussen het gebruik van selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) door kinderen en een verhoogd risico van suïcidaal gedrag en automutilatie.

In dit artikel worden de ontwikkelingen met betrekking tot het verhoogde risico van suïcidaliteit (suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten) weergegeven. Achtereenvolgens komen aan de orde de adviezen in diverse westerse landen, de achtergrond, recent gepubliceerd onderzoek en ten slotte volgt een beschouwing.

Adviezen in westerse landen en Nederland

Negatief advies in Groot-Brittannië, de VS en andere landen.

Het Committee on Safety of Medicines (CSM) heeft in december 2003 besloten in Groot-Brittannië het merendeel van de antidepressiva uit de groep van de SSRI's te contra-indiceren voor kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar met een depressieve stoornis (1). De Amerikaanse Federal Drug Administration (FDA) adviseerde deze middelen niet voor te schrijven, nadat voorlopige gegevens van 20 placebogecontroleerde onderzoeken bij ruim 4.100 kinderen waren beoordeeld (23).

Het Britse advies is tot stand gekomen na beoordeling van gegevens van klinisch onderzoek met SSRI's bij kinderen. Op dit moment hebben citalopram (Cipramil®), escitalopram (Cipralex®, Lexapro®) paroxetine (Seroxat®), sertraline (Zoloft®) en venlafaxine (Efexor®) een negatief advies, omdat de balans van werkzaamheid en bijwerkingen ongunstig uitviel vanwege het verhoogde risico van suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten (4).

Voorts is geconcludeerd dat er onvoldoende bewijs is om het gebruik van fluvoxamine te adviseren. In juni 2003 had de CSM al een negatief advies gegeven over paroxetine. Toen was uit een meta-analyse van negen onderzoeken over de toepassing van paroxetine bij 1.697 kinderen gebleken dat er geen duidelijk bewijs was voor werkzaamheid bij depressie, maar dat het relatieve risico van suïcidaal gedrag of automutilatie tot driemaal zo hoog was. De resultaten van deze meta-analyse zijn in mei 2003 door GlaxoSmithKline aan de Britse registratieautoriteiten verstrekt (5). GlaxoSmithKline (Groot-Brittannië) zou deze gegevens echter reeds eind 2002 tot haar beschikking hebben en kreeg het verwijt traag te zijn in het overleggen hiervan. Ook venlafaxine (bij 2% van de kinderen een verhoogd risico) kreeg toen al een negatief advies. Voor de Britse registratieautoriteit vormen deze gebeurtenissen aanleiding om het farmacovigilantiesysteem van farmaceutische industrieën te onderzoeken (5). Ook zal het gebruik van SSRI's door volwassenen opnieuw worden beoordeeld. De gegeven adviezen gelden overigens niet voor de indicatie obsessief-compulsieve stoornis (OCD) waarvoor sertraline en fluvoxamine zijn geregistreerd voor personen jonger dan 18 jaar.

De CSM was van mening dat alleen de gegevens van klinisch onderzoek met fluoxetine (Prozac®) bij kinderen een positieve balans van werkzaamheid en bijwerkingen toonden, hoewel het middel vermoedelijk slechts bij een minderheid van de patiënten werkzaam zal zijn. Fluoxetine is in de VS de enige SSRI die is geregistreerd voor de behandeling van depressieve stoornis bij kinderen, en waarvan werkzaamheid in een gepubliceerd onderzoek is aangetoond (6).

In andere landen, zoals Ierland en Canada, zijn ook adviezen gegeven met betrekking tot het gebruik van SSRI's bij kinderen met een depressieve stoornis die overeenkomen met die in Groot-Brittannië en in de VS. De fabrikant van venlafaxine, Wyeth, heeft in de VS de bijsluitertekst gewijzigd en heeft in augustus 2003 in een 'Dear doctor letter' gewaarschuwd voor het gebruik van het middel bij kinderen en adolescenten (7). Ook GlaxoSmithKline had in juni 2003 artsen geadviseerd om paroxetine niet meer voor te schrijven aan patiënten jonger dan 18 jaar vanwege onacceptabele bijwerkingen. Van sertraline is in een onderzoek (dat bestond uit twee deelonderzoeken) geconcludeerd dat het middel werkzaam is bij kinderen en dat er geen sprake is van een verhoogd risico van suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten (8). De fabrikant, Pfizer, is het dan ook niet eens met de beslissing van de FDA (9).

Op verzoek van de FDA hebben recent acht van de tien fabrikanten van antidepressiva besloten een waarschuwing over een verhoogd risico van suïcidaliteit of verergering van depressieve symptomen bij gebruik van een antidepressivum voor depressieve stoornis aan de productinformatie toe te voegen (10,11). Uit de gegevens van de FDA blijkt overigens dat er geen geslaagde suïcidepogingen zijn geweest.

Het standpunt van de FDA is inmiddels herzien (12). In het standpunt van 16 september 2004 wordt aangegeven dat er een verhoogd risico van suïcidaliteit is gezien in alle klinische onderzoeken die door de FDA zijn onderzocht. Het verhoogde risico geldt voor alle antidepressiva die zij hebben onderzocht, namelijk paroxetine, sertraline, mirtazapine (Remeron®), venlafaxine, citalopram, bupropion (Zyban®), fluvoxamine en nefazodon. De FDA gaat ervan uit dat het verhoogde risico navenant van toepassing is op die antidepressiva waarvan zij de klinische onderzoeken niet hebben onderzocht. Patiënten en verzorgers moeten goed worden geïnformeerd over dit verhoogde risico. Het gebruik bij kinderen en adolescenten moet niet worden gecontraïndiceerd, omdat toegang tot deze middelen voor patiënten die er baat bij kunnen hebben, belangrijk is.

Prescriptiecijfers.

In de afgelopen maanden zijn meerdere gegevens gepubliceerd over de omvang van de prescripties van SSRI's aan kinderen (13,14). Gegevens uit Italië wijzen op een aantal voorschriften van ruim 11.000 voor SSRI's aan kinderen jonger dan 18 jaar in 2002 (totaal aantal voorschriften ruim 568.000). Dit komt neer op een gemiddeld aantal voorschriften van 2,8 per 1.000 jongeren. Cijfers uit de VS wijzen op een gemiddeld aantal van 1-2% en Nederlandse gegevens komen uit op een gemiddelde van 4,4 per 1.000 kinderen (dit betreft echter SSRI's en tricyclische antidepressiva (TCA's) (14). In het in 2003 verschenen Genees- en hulpmiddelen Informatie Project (GIP) cijfers over het gebruik van antidepressiva in de periode 1996-2001 blijkt dat zo'n 0,2% van de voorschriften voor antidepressiva aan jongeren worden gegeven (15). Het merendeel van de voorschriften bevat overigens doseringen die lager zijn dan de standaarddosering voor die leeftijdsgroep. Volgens gegevens van de Stichting Farmaceutische Kengetallen (SFK) is het aantal voorschriften voor antidepressiva aan jongeren tot 21 jaar in 2003 licht gedaald ten opzichte van 2002 (van 84.000 tot 80.600) (16). In de VS werden in 2002 bijna 11 miljoen prescripties voor SSRI's uitgeschreven voor jongeren jonger dan 18 jaar (3).

Adviezen in Nederland.

In Nederland is geen van de SSRI's geregistreerd voor de behandeling van depressieve stoornis bij kinderen. Het gebruik van deze middelen voor deze indicatie valt daarmee dus onder de noemer 'off-label'-voorschrijven, waarvoor bijzondere richtlijnen gelden (Gebu 2000; 34: 139-147). Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft op 10 december 2003 in een reactie op de waarschuwing van de Britse registratieautoriteit gemaand tot voorzichtigheid bij het gebruik van SSRI's bij kinderen met een depressieve stoornis (17). Het CBG heeft aangegeven de uitkomst van de Europese discussie af te wachten voordat eventuele aanvullende maatregelen worden genomen. Op 23 april 2004 verscheen echter een persbericht van het CBG waarin werd gewaarschuwd tegen het voorschrijven van paroxetine bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar (18). Dit advies is gebaseerd op de resultaten van de eerder genoemde ongepubliceerde klinische onderzoeken waarin paroxetine werd vergeleken met placebo. In deze onderzoeken werd een hogere frequentie van suïcidaal gedrag en agressiviteit geconstateerd bij kinderen en adolescenten. Bovendien werd de werkzaamheid niet voldoende aangetoond. Voorts waren er aanwijzingen voor een toename van suïcidaal gedrag bij jongvolwassenen (18-29 jaar). In onderzoeken naar de werkzaamheid en veiligheid van andere SSRI's bij kinderen en adolescenten was slechts in enkele gevallen een effect te zien bij een geselecteerde groep patiënten. Het CBG geeft aan dat de conclusies met betrekking tot paroxetine ook consequenties zullen hebben voor de andere SSRI's.

In een ingezonden brief geeft het CBG aan dat er geen reden is om voor fluoxetine een uitzonderingspositie te creëren, omdat de risico's van suïcidaal gedrag in de onderzoeken met fluoxetine niet afwijken (en ook niet significant zijn) van die in de andere onderzoeken (19). Bovendien zijn vanwege de striktere insluitcriteria meer patiënten uitgesloten van dit onderzoek dan bij andere onderzoeken.

Wyeth, de producent van venlafaxine, heeft het CBG in een brief gewezen op het feit dat in een klinisch onderzoek de effectiviteit van het middel bij de behandeling van depressie en angststoornissen bij kinderen en adolescenten niet kon worden aangetoond (20). Wel was er een verhoogde kans op het optreden van suïcidale gedachten en agressiviteit. De firma raadt artsen aan het gebruik van venlafaxine te heroverwegen, waarbij het stoppen van de medicatie als optie wordt genoemd (20). In de NHG-Standaard Depressieve Stoornis wordt erop gewezen dat er onvoldoende wetenschappelijk onderzoek is om een huisartsgeneeskundig beleid bij kinderen met een depressie te formuleren (21).

De achtergrond

Met deze gegevens zou het inderdaad zijn aangewezen om nog eens te wijzen op de gevaren die zijn verbonden aan het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie.

Depressie kan ook bij kinderen echter een ernstige aandoening zijn met een verhoogd suïciderisico (22). Het voorschrijven van antidepressiva of staken van het gebruik vergt een zorgvuldige afweging van de mogelijke voor- en nadelen. In elk geval moet ervoor worden gewaarschuwd een antidepressivum plotseling te staken. SSRI's kunnen bovendien een manische episode luxeren. Omdat bij het voorschrijven van een antidepressivum bij een eerste depressieve episode niet altijd duidelijk is of er sprake is van een unipolaire depressie of een bipolaire stoornis, vormt dit een andere reden om extra voorzichtig te zijn met deze middelen.

De zaak is echter gecompliceerder en verontrustender dan deze constateringen lijken aan te geven. Waarom heeft het zolang geduurd voordat deze gegevens over het gebrek aan werkzaamheid en mogelijke schadelijkheid van SSRI's bij kinderen aan het licht zijn gekomen? In een editorial van de 'Canadian Medical Association Journal' wordt verslag gedaan van een interne brief uit 1998 van GlaxoSmithKline (Groot-Brittannië) waarin zij haar medewerkers heeft aangewezen de negatieve resultaten van een onderzoek met paroxetine bij jeugdigen niet openbaar te maken, omdat dat commercieel niet acceptabel zou zijn (23). Naar de mening van GlaxoSmithKline bevatte die interne brief echter onjuiste informatie. Vijf jaar lang is het middel aan kinderen voorgeschreven, totdat Amerikaanse en Britse autoriteiten bij deze groep een verhoogd risico van suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten vaststelden en de werkzaamheid van het middel als onvoldoende kwalificeerden. Beide laatste conclusies zijn gebaseerd op ongepubliceerde gegevens uit dossiers die de fabrikant moet overleggen aan de autoriteiten ten behoeve van de registratie. Een fabrikant is echter niet verplicht deze gegevens die zijn bestemd voor de registratie, te publiceren. De vraag blijft daarom 'Waarom duurde het zo lang, terwijl de registratieautoriteiten al op de hoogte waren gebracht van de onwerkzaamheid en gevaren van de SSRI's?'

Voortijdige openbaarmaking van onderzoeksgegevens wordt verder belemmerd doordat artsen die deelnemen aan door de farmaceutische industrie gesponsord onderzoek, vaak contracten hebben getekend waarin clausules zijn opgenomen die hen verbieden gegevens uit het onderzoek openbaar te maken. Dat was ook het geval bij een arts-onderzoeker die de negatieve resultaten van de door de industrie gesponsorde onderzoeken met paroxetine zag (24). De FDA verwijt GlaxoSmithKline voorts dat zij suïcidegerelateerde gebeurtenissen verkeerd heeft gelabeld, namelijk als bijwerking onder de noemer 'emotionele labiliteit' (3). Ook kan de wijze waarop bijwerkingen in Groot-Brittannië worden geregistreerd, dat door sommigen als niet geheel adequaat wordt omschreven (25,26). hebben bijgedragen aan de lange duur. GlaxoSmithKline is in de VS door de procureur-generaal van de staat New York voor de rechtbank gedaagd met als aanklacht: frauduleus handelen door het achterhouden van informatie over het verhoogde risico van suïcidaal gedrag en gedachten (27,28). Inmiddels verscheen het bericht dat GlaxoSmithKline voortaan al het onderzoek dat zij gaat verrichten met nieuwe geneesmiddelen zal publiceren op haar website (29). De onderzoeken die met paroxetine bij kinderen zijn verricht, zijn inmiddels ook gepubliceerd op haar website. Omdat de firma de begindatum van onderzoeken echter niet wil vrijgeven, blijft het mogelijk dat zij negatieve resultaten kunnen achterhouden. Ook andere industrieën hebben inmiddels besloten (een deel van) hun onderzoek op websites te publiceren (30). Zeer recent heeft GlaxoSmithKline een financiële schikking getroffen met de New Yorkse procureur-generaal. De firma zal samenvattingen van al het klinisch geneesmiddelenonderzoek in een register plaatsen, dat via het internet toegankelijk is en dat duidelijk zal worden aangegeven op de website van GlaxoSmithKline (31).

Recent gepubliceerd onderzoek

In een recent gepubliceerde meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken naar de behandeling van een depressie bij kinderen met een SSRI in vergelijking met placebo, concluderen de onderzoekers dat de resultaten van gepubliceerd en door de farmaceutische industrie gesponsord onderzoek wijzen op een positieve balans van werkzaamheid en bijwerkingen van behandeling met een SSRI (32). Als echter ook de resultaten van ongepubliceerd onderzoek (dat inmiddels op de website van de CSM was geplaatst) worden gebruikt bij de analyse, dan moet worden geconcludeerd dat de risico's van behandeling van depressie met SSRI's bij kinderen en adolescenten groter zijn dan de voordelen, met uitzondering van fluoxetine (32). De auteurs geven aan dat zij alle farmaceutische industrieën die antidepressiva produceren, hebben benaderd om ongepubliceerd onderzoek te overleggen, maar dat hierop geen reactie is gekomen. Britse onderzoekers hebben de gegevens over de bijwerkingen van klinische onderzoeken met SSRI's bij kinderen geanalyseerd, die de Britse registratieautoriteit 'Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency' heeft vrijgegeven. Zij berekenden een statistisch niet-significant relatief risico van suïcidaal gedrag of gedachten van 1,66 (95% BI = 0,83-3,50) (33). In een patiëntcontrole-onderzoek werd de vraag onderzocht hoe groot de relatieve risico's van niet-fataal suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten waren bij patiënten die een behandeling begonnen met één van drie antidepressiva (amitriptyline (Sarotex®, Tryptizol®), fluoxetine en paroxetine) in vergelijking met dosulepine (Prothiaden®)(34). De onderzoekers maakten gebruik van gegevens uit de United Kingdom General Practice Research Database, waarin de gegevens van meer dan 3 miljoen patiënten uit de eerste lijn zijn opgenomen. Er waren ruim 159.000 patiënten die één van de vier antidepressiva gebruikten en er konden 555 patiënten worden geselecteerd tegenover 2.062 controlepersonen. De relatieve risico's voor nieuw gediagnosticeerd niet-fataal suïcidaal gedrag en suïcidale gedachten in vergelijking met dosulepine waren voor amitriptyline 0,83 (95% BI = 0,61-1,13), voor fluoxetine 1,16 (95% BI = 0,90-1,50) en voor paroxetine 1,29 (95% BI = 0,97-1,70). Al deze risico's waren dus statistisch niet-significant.

Voor patiënten die voor het eerst een antidepressivum kregen voorgeschreven, was het risico van suïcidaal gedrag het grootst in de eerste negen dagen voor de peildatum in vergelijking met patiënten die het antidepressivum 90 dagen of meer voor de peildatum hadden voorgeschreven gekregen, namelijk RR 4,07 (95% BI = 2,89-5,74). Voor fatale suïcidepogingen was het relatieve risico 38,0 (95% BI = 6,2-231). Er waren geen significante associaties tussen het gebruik van één van de antidepressiva en het suïciderisico. De onderzoekers concluderen voorts dat het wat hogere risico van suïcide bij gebruik van paroxetine kan worden verklaard doordat er niet is gecorrigeerd voor 'confounding' op basis van de ernst van depressie. Met betrekking tot de beperkte gegevens uit de patiëntengroep van 10-19 jaar, wordt geconcludeerd dat er geen wezenlijke verschillen zijn tussen de vier antidepressiva bij deze patiënten (34).

Recent zijn de resultaten van een groot onderzoek bij 439 adolescenten (12-17 jaar) met depressieve stoornis gepubliceerd, waarin de werkzaamheid van fluoxetine, cognitieve gedragstherapie en de combinatie van beide werden vergeleken met placebo (35). De behandelingen duurden 12 weken. De resultaten toonden dat de combinatie van fluoxetine en cognitieve gedragstherapie de beste resultaten opleverde: 71% van de patiënten toonde een positieve respons. Klinisch significante suïcidale gedachten waren bij de aanvang van het onderzoek aanwezig bij 29% van de patiënten. In alle vier behandelgroepen namen deze gedachten af, maar het sterkst in de combinatietherapiegroep. Zeven patiënten ondernamen een suïcidepoging, maar geen daarvan slaagde (35). Op dit onderzoek is de kritiek geuit dat het combineren van geblindeerde en niet-geblindeerde onderzoeksarmen methodologisch onjuist is (36). Voorts was er geen verschil tussen fluoxetine en placebo met betrekking tot het andere primaire eindpunt, namelijk dat van 'globale klinische beoordeling'. Schadelijk gedrag, waaronder suïcidale neigingen, kwam tweemaal zo vaak voor bij patiënten die fluoxetine gebruikten (12%) als bij placebo (5%) (36). Een ander kritiekpunt is dat het onderzoek te weinig statistische zeggingskracht had om verschillen in suïciderisico te kunnen vaststellen.

Beschouwing

Al eerder is in meta-analysen vastgesteld dat TCA's niet werkzaam zijn bij de behandeling van kinderen (tot 12 jaar) met depressieve stoornis en dat zij ernstige bijwerkingen kunnen hebben die soms fataal zijn gebleken (Gebu 1999; 33: 117-118). Bij adolescenten met depressieve stoornis is er hooguit een aanwijzing dat TCA's enige werkzaamheid hebben (37). Bij volwassenen was al bekend dat er bij een depressie in engere zin geen verschillen zijn in werkzaamheid tussen TCA's en SSRI's (Gebu 2002; 36: 51-59). Nu kan worden vastgesteld dat de werkzaamheid van SSRI's bij kinderen niet anders is dan die van TCA's. Overigens wordt het onderzoek met antidepressiva en de interpretatie van de resultaten bemoeilijkt door het grote placebo-effect, dat in sommige onderzoeken 30-50% bedraagt (Gebu 2004; 36: 51-59).

Al eerder is ervoor gepleit om de opzet en de resultaten van alle klinische onderzoeken openbaar te maken (Gebu 2003; 37: 7-8). Ons Duitse zusterblad Arznei-telegram besluit een commentaar over dit onderwerp met de vraag of het onder de huidige omstandigheden niet is aangewezen patiënten uit voorzorg deelname aan onderzoeken te ontraden, zolang de wetgever geen vrijheid van informatie en daarmee openbaarheid van alle resultaten van onderzoeken garandeert (38).

Er is bij de introductie van meer geneesmiddelen, en in dit geval antidepressiva voordat ze op de markt komen, al sprake van publicatiebias, met ernstige gevolgen van dien, doordat onderzoeken met negatieve resultaten meestal niet worden gepubliceerd door de fabrikanten. Dit onderstreept opnieuw de dringende noodzaak om meer openheid bij de registratieprocedure van geneesmiddelen te geven (4,39). Bovenal wordt hiermee opnieuw de noodzaak aangetoond van onafhankelijk, niet door de farmaceutische industrie gesponsord onderzoek.

Met de kwestie rond het achterhouden van essentiële informatie over geneesmiddelen door de farmaceutische industrie, is de discussie over het opzetten van een register waarin al het klinische onderzoek wordt aangemeld, nieuw leven ingeblazen (30,40). Zo'n register houdt in dat onderzoeken die niet van tevoren zijn aangemeld niet voor publicatie in gerenommeerde tijdschriften worden geaccepteerd. Het spreekt voor zich dat artsen en apothekers voor het verantwoord kunnen toepassen van 'evidence based medicine' moeten kunnen beschikken over alle beschikbare informatie. Eerdere toezeggingen van Glaxo Wellcome en ook Schering-Plough aan de voorzitter van de Cochrane Collaboration om een dergelijk register op te zetten, bleven zonder resultaat (41). Van ethische commissies die onderzoeken beoordelen, mag worden verwacht dat zij alleen toestemming voor een onderzoek geven als ook daadwerkelijk vaststaat dat de resultaten zullen worden gepubliceerd. Dit is onder meer verwoord in een verklaring van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) over het publicatiebeleid (42). Daarnaast plaatst de CCMO sinds enkele maanden gegevens over klinisch onderzoek op haar website (www.ccmo.nl). De ontsluiting van deze gegevens zal worden aangepast zodat zij voldoen aan de criteria die onlangs zijn opgesteld door de redacteuren van enkele vooraanstaande biomedische tijdschriften (40). De gang van zaken rond het gebruik van antidepressiva door kinderen en adolescenten toont eens te meer de noodzaak aan van meer openheid over klinisch wetenschappelijk onderzoek.

Depressie kan bij kinderen een ernstige aandoening zijn met een verhoogd suïciderisico. Daarom moet tijdens een behandeling actief naar suïcidale gedachten worden gezocht en moet er in elk geval voor worden gewaarschuwd een antidepressivum plotseling te staken. De werking van SSRI's bij adolescentendepressie moet worden vergeleken met die van cognitieve gedragstherapie en psychotherapie. Persoonlijke aandacht, hulp en begeleiding voor een depressieve puber mogen niet worden vervangen door een tablet, waarvan de werkzaamheid niet is aangetoond.

In Gebu 2000; 34: 133 werd geconcludeerd dat er nog veel tijd, inspanning en onderzoek nodig is, alvorens kinderen op een gelijkwaardige wetenschappelijk onderzochte manier als volwassenen, geneesmiddelen krijgen voorgeschreven en toegediend. Er is alle reden om zeer terughoudend en voorzichtig om te gaan met geneesmiddelen en zeker met antidepressiva bij kinderen. In dit geval betekent dit dat het gebruik van antidepressiva bij kinderen, waar mogelijk, dient te worden beperkt. In de eerste lijn dienen geen SSRI's aan kinderen met depressieve stoornis te worden voorgeschreven.

Trefwoorden

selectieve serotonine-heropnameremmers, depressieve stoornis, antidepressiva, kinderen en adolescenten, suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag, suïcide.

Literatuurreferenties

1. Lavigne GJ, Montplaisir JY. Restless legs syndrome and sleep bruxism: prevalence and association among Canadians. Sleep 1994; 17: 739-743.
2. Dukes MNG, Aronson JK (eds.). Meyler's Side-effects of drugs. Amsterdam: Elsevier, 2000.
3. Rye DB. Modulation of normal and pathologic motoneuron activity during sleep: insights from the neurology clinic, Parkinson's disease, and comments on parkinsonian-related sleepiness. Sleep Med 2002; 3: S43-49.
4. Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, Dellinger B, Allen RP, Ondo WG, et al. Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology 2003; 61: 304-309.
5. Earley CJ. Restless legs syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 2103-2109.
6. Goodman JD, Brodie C, Ayida GA. Restless leg syndrome in pregnancy. BMJ 1988; 297; 1101-1102.
7. Chaudhari KR. The restless leg syndrome. Time to recognize a very common movement disorder. Practical Neurol 2003; 3: 204-213.
8. Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord 1995; 10: 634-642.
9. Ondo W, Jankovic J. Restless legs syndrome: clinicoetiologic correlates. Neurology 1996; 47: 1435-1441.
10. Desautels A, Turecki G, Montplaisir J, Sequeira A, Verner A, Rouleau GA. Identification of a major susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosome 12q. Am J Hum Genet 2001; 69: 1266-1270.
11. Bonati MT, Ferini-Strambi L, Aridon P, Oldani A, Zucconi M, Casari G. Autosomal dominant restless legs syndrome maps on chromosome 14q. Brain 2003; 126: 1485-1492.
12. Hening W, Walters AS, Allen RP, Montplaisir J, Myers A, Ferini-Strambi L. Impact, diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study. Sleep Med 2004; 5: 237-246.
13. Hugtenburg JG. Bewegingsstoornissen door geneesmiddelen. Staken of vervangen is de beste oplossing. Pharm Weekbl 2001; 136: 202-207. 14. Hening W, Allen R, Earley C, Kushida C, Picchietti D, Silber M. The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep 1999; 22: 970-999.
15. Allen RP, Earley CJ. Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 1996; 19: 205-213.
16. Earley CJ, Yaffee JB, Allen RP. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pergolide in restless legs syndrome. Neurology 1998; 51: 1599-1602.
17. Wetter TC, Stiasny K, Winkelmann J, Buhlinger A, Brandenburg U, Penzel T, et al. A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legs syndrome. Neurology 1999; 52: 944-950.
18. Walters AS, Hening WA, Kavey N, Chokroverty S, Gidro-Frank S. A double-blind randomized crossover trial of bromocriptine and placebo in restless legs syndrome. Ann Neurol 1988; 24: 455-458.
19. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Restless legs syndrome improved by pramipexole. A double-blind randomized trial. Neurology 1999; 52: 938-943.
20. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, Lainey E, Weerd AW de, Tidswell P, et al. Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 92-97.
21. Adler CH, Hauser RA, Sethi K, Caviness JN, Marlor L, Anderson WM, et al. Ropinirole for restless legs syndrome. A placebo-controlled crossover trial. Neurology 2004; 62: 1405-1407.
22. Montplaisir J, Denesle R, Petit D. Pramipexole in the treatment of restless legs syndrome: a follow-up study. Eur J Neurol 2000; 7 (suppl 1): 27-31.
23. Allen R, Becker PM, Bogan R, Schmidt M, Kushida CA, Fry JM, et al. Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleep parameters in patients with restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: 907-914.
24. Staedt J, Wassmuth F, Ziemann U, Hajak G, Ruther E, Stoppe G. Pergolide: treatment of choice in restless legs syndrome (RLS) and nocturnal myoclonus syndrome (NMS). A double-blind randomized crossover trial of pergolide versus L-dopa. J Neural Transm 1997; 104: 461-468.
25. Ferini-Strambi L. Restless legs syndrome augmentation and pramipexole treatment. Sleep Med 2002; 3 (suppl): S23-25.
26. Joint Formulary Committee. Britsh National Formulary. Ed. 46. London: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain and British Medicial Association, September 2003.
27. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, Llave Y de la, Verger K, Masramon X, Hernandez G. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. A double-blind, cross-over study. Neurology 2002; 59: 1573-1579.
28. Telstad W, Sorensen O, Larsen S, Lillevold PE, Stensrud P, Nyberg-Hansen R. Treatment of the restless legs syndrome with carbamazepine: a double blind study. BMJ 1984; 288: 444-446.
29. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, Prause W, Semler B, Zoghlami A, et al. Restless legs syndrome (RLS) and periodic limb movement disorder (PLMD). Acute placebo-controlled sleep laboratory studies with clonazepam. Eur Neuropsychopharmacol 2001; 11: 153-161.
30. Offerhaus L. Kruitdampen over kuitkrampen. Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135: 740-741.
31. Dijk JG van, Bollen ELEM, Slootweg J, Meer CM van der, Durian FW, Zwinderman AH. Geen verschil in werkzaamheid tussen hydrokinine en placebo bij het 'restless legs'-syndroom. Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135: 759-763.
32. Fung MC, Holbrook JH. Placebo-controlled trial of quinine therapy for nocturnal leg cramps. West J Med 1989; 151: 42-44.
33. Jones K, Castleden CM. A double-blind comparison of quinine sulphate and placebo in muscle cramps. Age Ageing 1983; 12: 155-158.
34. Warburton A, Royston JP, O'Neill CJ, Nicholson PW, Jee RD, Denham MJ, et al. A quinine a day keeps the leg cramps away? Br J Clin Pharmacol 1987; 23: 459-465.
35. Cinchona alkaloids - The bite's as bad as the bark! Aust Adv Drug React Bull 1988 (december).
36. Walters AS, Wagner ML, Hening WA, Grasing K, Mills R, Chokroverty S, et al. Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in a randomized double-blind trial of oxycodone versus placebo. Sleep 1993; 16: 327-332.
37. Wagner ML, Walters AS, Coleman RG, Hening WA, Grasing K, Chokroverty S. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of clonidine in restless legs syndrome. Sleep 1996; 19: 52-58.